Desafíos regulatorios y de desarrollo de la terapia con oligonucleótidos

Las terapias con oligonucleótidos suelen ser ARN o híbridos de ARN/ADN monocatenarios o bicatenarios modificados sintéticamente. Según su mecanismo de acción, podemos distinguir oligonucleótidos antisentido (ASO), pequeños ARN de interferencia (siRNA), anti-microRNA y antagomirs. Las terapias con oligonucleótidos están diseñadas para hibridarse con objetivos complementarios para modular la expresión genética específica en todo el genoma [1].

Una ventaja principal de los oligonucleótidos es que pueden modular diversos objetivos de enfermedades, incluidas más de 10.000 proteínas del genoma humano que se pensaba que no eran farmacológicas mediante moléculas pequeñas. Además, la facilidad inherente para sintetizar nuevas bibliotecas de oligonucleótidos complementarios dirigidos a la proteína deseada facilita enormemente el diseño de estos productos.

A pesar de su gran potencial terapéutico, los oligonucleótidos presentan varias limitaciones . La administración de medicamentos y la toxicidad son los principales problemas que enfrentamos. Después de la administración parenteral, los oligonucleótidos deben viajar a través del torrente sanguíneo, atravesar las membranas biológicas y ser absorbidos por las células diana. Para superar estos problemas, se emplean diversas estrategias para mejorar la estabilidad de los oligonucleótidos y promover su entrega a los tejidos diana. Estas estrategias consisten en a) introducir modificaciones estructurales específicas en la cadena principal de nucleótidos o restos de azúcar; b) conjugación con diferentes restos (polímeros, péptidos, lípidos, anticuerpos, etc.) para dirigir el oligonucleótido al tejido diana; c) formulación en vectores de administración (es decir, nanopartículas basadas en lípidos) [2]. Los aspectos de seguridad que deben considerarse incluyen toxicidades relacionadas fuera del objetivo, respuestas inmunoestimulantes, trombocitopenia, inhibición de la coagulación y acumulación renal que conduce a daño renal [1, 3].

La FDA y la EMA han aprobado hasta diecisiete fármacos oligonucleotídicos ( Tabla 1). Estos oligonucleótidos son oligonucleótidos antisentido (ASO) o pequeños ARN de interferencia (ARNip) que se administran por vía intravenosa (IV, dirigido al hígado o músculo), subcutánea (SC, dirigido al hígado), intratecal (dirigido al sistema nervioso central) o intravítreo. Los oligonucleótidos generalmente están indicados para afecciones huérfanas, como la distrofia muscular de Duchenne, la atrofia muscular espinal o la amiloidosis hereditaria por transtiretina. El producto de oligonucleótido aprobado más recientemente fue Tofersen (Qalsody), aprobado por la FDA en abril de 2023 para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Tofersen se encuentra actualmente bajo revisión por parte de la EMA[1].
 

Tabla 1 . Fármacos oligonucleotídicos aprobados por la EMA y la FDA a partir de junio de 2023.

Abreviaturas: ASO, oligonucleótido antisentido; SNC, sistema nervioso central; IV: intravenoso; SC: subcutánea; siRNA: pequeño ARN de interferencia. Basado en Igarashi et al., 2021 y Thakur, 2022. Actualizado al 9 de junio de 2023. †La venta está actualmente discontinuada. ‡Todavía está disponible de forma muy restringida debido a los efectos secundarios.
 

Más allá de estas aprobaciones, se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos con oligonucleótidos, incluidos ensayos de fase III en indicaciones neurológicas, cardiovasculares, metabólicas u oftálmicas [1]. La industria y los reguladores han adquirido recientemente una amplia experiencia en este tipo de producto. Sin embargo, existen desafíos que deben considerarse para el desarrollo exitoso de terapias con oligonucleótidos.

Desafíos regulatorios

Sólo unas pocas directrices regulatorias específicas respaldan el desarrollo de oligonucleótidos:

• Desde el punto de vista de la CMC , los oligonucleótidos sintéticos se encuentran en la interfaz de moléculas pequeñas y productos biológicos. Por lo tanto, se aplican consideraciones específicas a esta clase de terapéutica. De hecho, los oligonucleótidos están total o parcialmente excluidos del alcance de ICH Q3A/B, ICH Q6A/B e ICH M7. Es de destacar que un documento conceptual reciente publicado por la EMA anticipa la publicación de una nueva directriz que aborda aspectos específicos relacionados con el proceso de fabricación, la caracterización, las especificaciones y el control analítico de los oligonucleótidos sintéticos [4].
• Incluso si no son productos biológicos, el desarrollo no clínico de oligonucleótidos debe seguir las recomendaciones de la guía ICH S6 Evaluación de seguridad preclínica de productos farmacéuticos derivados de la biotecnología [5]; Más allá de esta directriz regulatoria, el Grupo de Trabajo sobre Seguridad de Oligonucleótidos (OSWG) ha publicado varios artículos que analizan las evaluaciones toxicológicas de los oligonucleótidos (genotoxicidad, toxicidad de dosis repetidas, toxicidad para la reproducción, etc.) que consideramos muy útiles [6-8].
• Al igual que con otros productos, el plan de desarrollo clínico de terapias con oligonucleótidos debe seguir las directrices reglamentarias para la indicación prevista, cuando estén disponibles. Además, la FDA ha publicado recientemente un borrador de guía para la industria sobre las Consideraciones de farmacología clínica para el desarrollo de terapias con oligonucleótidos . Esta guía recomienda evaluaciones del riesgo de inmunogenicidad o caracterizar el impacto de la insuficiencia hepática o renal [9].

Además, la FDA publicó recientemente tres directrices para respaldar el desarrollo clínico y no clínico de CMC de oligonucleótidos antisentido individualizados desarrollados para tratar una enfermedad gravemente debilitante o potencialmente mortal causada por una variante genética única en la que sólo se identifica prospectivamente un pequeño número de individuos (normalmente uno o dos) [10-12]. Si bien estas directrices pueden considerarse una referencia, se pueden esperar evaluaciones adicionales para evaluar la eficacia y la seguridad de los productos utilizados en poblaciones más amplias. Además, la FDA también ha publicado un borrador de guía específica de producto para el desarrollo de nusinersen genérico, que proporciona recomendaciones para demostrar la igualdad del ingrediente farmacéutico activo (API) para solicitar una exención de los requisitos de estudios de bioequivalencia in vivo [13].

Desarrollo CMC

Para el desarrollo de oligonucleótidos sintéticos por parte de CMC, los principales problemas de revisión se relacionan con el control de los materiales de partida, la sustancia farmacológica y el producto farmacológico [14, 15]. Algunos desafíos importantes son los siguientes:

• Los materiales de partida son una parte importante de la estrategia general de control. Las fosforamiditas, los componentes básicos utilizados en la síntesis de oligonucleótidos, ya tienen una química y una síntesis complejas. La evaluación de la criticidad de su perfil de impurezas es esencial y se deben comparar los perfiles de imurezas de las fosforamiditas de diferentes proveedores.
• Se debe demostrar una buena comprensión del perfil de impurezas del fármaco . Este es un desafío importante ya que la mayoría de las impurezas existen como mezclas de moléculas estrechamente relacionadas (es decir, diastereómeros, n-1, n-2, n+1, n+2), muchas impurezas coeluyen con el ingrediente activo y existe una falta. de métodos analíticos para resolver las impurezas adecuadamente. Las impurezas genotóxicas deben tratarse exhaustivamente en el expediente y la presencia de nitrosaminas debe controlarse y mantenerse lo más baja posible.
• En cuanto al control del producto farmacéutico , normalmente ±3 veces la desviación estándar es adecuada para el establecimiento de especificaciones. Los lotes de desarrollo inicial no deben ser la base para establecer especificaciones. De hecho, el ajuste de las especificaciones después de la aprobación puede ser una opción. Por lo general, no se espera ningún bioensayo para moléculas antisentido y ARNip; sin embargo, se debe proporcionar una justificación para la omisión del bioensayo.

Desarrollo no clínico

Los paquetes de toxicología deben diseñarse para evaluar, en la medida de lo posible, las toxicidades esperadas asociadas con esta clase terapéutica (es decir, toxicidades fuera del objetivo, estimulación inmune o inhibición de la coagulación y daño renal). Es importante destacar que algunas de estas evaluaciones se pueden realizar (al menos de manera preliminar) utilizando enfoques in silico e in vitro [3].

En cuanto a otros productos biológicos, un desafío principal para el desarrollo no clínico de oligonucleótidos es identificar especies relevantes para las evaluaciones toxicológicas, ya que se requiere la hibridación de oligonucleótidos con la secuencia objetivo para evaluar las toxicidades en el objetivo. Además, la vía de administración utilizada en los estudios no clínicos debe imitar, en la medida de lo posible, la vía clínica prevista, lo que supone un desafío adicional para vías de administración complejas, como la intravítrea o la intratecal.

Desarrollo clínico

El efecto terapéutico de los oligonucleótidos requiere un nivel específico de compromiso con el objetivo en las células deseadas. Identificar esta dosis terapéutica es especialmente desafiante cuando la estimación de dosis clínicas se basa en datos no clínicos y existen diferencias entre los modelos humanos y animales con respecto al perfil farmacocinético y la biodistribución del oligonucleótido.

Se puede generar una respuesta inmune no deseada a un oligonucleótido en el portador, la cadena principal, la secuencia de oligonucleótidos o cualquier epítopo nuevo creado a partir del fármaco completo. La evaluación de la inmunogenicidad clínica de un oligonucleótido terapéutico debe seguir un enfoque basado en el riesgo. Para las evaluaciones de inmunogenicidad clínica, la recolección de muestras de inmunogenicidad debe coincidir con los puntos temporales de muestreo farmacocinético y farmacodinámico para evaluar si los anticuerpos antifármaco (ADA) afectan la farmacocinética, la farmacodinamia y cualquier evento adverso inmunomediado del oligonucleótido terapéutico [9].

Un desafío adicional que a menudo se enfrenta durante el desarrollo de oligonucleótidos es demostrar la eficacia basándose en un resultado clínico relevante . Los oligonucleótidos generalmente se desarrollan para tratar afecciones genéticas raras que afectan a múltiples sistemas y los pacientes pueden presentar síntomas muy diversos. Generalmente, estas condiciones tienen una evolución lenta y compleja, y su historia natural es poco conocida. En este escenario, la demostración de eficacia a menudo depende de biomarcadores sustitutos que no siempre han demostrado relevancia clínica. Esto podría ser un problema importante, ya que los datos clínicos pueden no demostrar el beneficio/riesgo positivo esperado por los reguladores.

Conclusión

En general, existen directrices regulatorias limitadas sobre terapias con oligonucleótidos; sin embargo, se ha adquirido experiencia clave durante el desarrollo de las terapias ya aprobadas y actualmente en desarrollo. Sin embargo, todavía existen desafíos importantes para desarrollar con éxito estas terapias a nivel clínico y no clínico de CMC. En este escenario, se recomienda encarecidamente discutir el plan de desarrollo con las autoridades reguladoras y acordar los aspectos principales, incluidas, entre otras, las especificaciones (principalmente impurezas), la selección de especies relevantes, el diseño del plan toxicológico, la selección de pacientes o la evaluación clínica. resultados de eficacia.

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