#EntrevistaBIOSPAIN2023 | “La administración de LAM561 muestra resultados prometedores en el tratamiento de tumores cerebrales agresivos como los glioblastomas”

El glioblastoma se erige como el tumor más común y maligno entre las neoplasias de la glía. Se trata de un tumor de rápido crecimiento que puede manifestarse a cualquier edad, pero que afecta principalmente a adultos de entre 45 y 70 años. Se presenta de forma habitual en los hemisferios cerebrales, siendo menos frecuente su localización en el tronco del encéfalo o la médula espinal. Al igual que el resto de los tumores cerebrales (excepto en casos muy raros), no se expande más allá de las estructuras del sistema nervioso central.

La tasa de supervivencia de los glioblastomas apenas ha aumentado en los últimos 50 años, lo que pone de relieve la imperiosa necesidad de investigar y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Dentro de los últimos pasos que se están dando en la lucha contra el tumor cerebral más habitual y agresivo, destaca el estudio clínico de fase III en glioblastoma de nuevo diagnóstico que está desarrollando Laminar Pharmaceuticals, empresa biotecnológica española en fase clínica centrada en el desarrollo de nuevas terapias para tratar diversas patologías con altas necesidades médicas. 

La investigación tiene como protagonista el compuesto LAM561 para el tratamiento de glioblastoma, que se encuentra actualmente en fase 3, y que ha superado los 78 pacientes reclutados para su estudio clínico. Esto supone más del 50% del total necesario para el análisis final situado en 140.

El LAM561 se ingiere por vía oral y, aunque inicialmente está dirigido al tratamiento del glioblastoma, ha mostrado en resultados preliminares positivos que tiene potencial para expandir su uso a otras indicaciones oncológicas en el futuro. En cuanto a su composición, es un derivado sintético del ácido oleico que, entre otras cosas, no produce los efectos adversos tradicionalmente asociados a las quimioterapias. El estudio clínico del LAM561 para el tratamiento del glioblastoma se está llevando a cabo en distintos hospitales distribuidos por España, Italia, Reino Unido y Francia.

Para conocer más detalles sobre el punto en el que se encuentra este ensayo, hablamos con Cati Ana Rosselló, Head of CMC de Laminar Pharma, sponsor Bronze de BIOSPAIN 2023, evento de referencia en el sector biotecnológico. 

AseBio. ¿Cuáles son las opciones terapéuticas con las que se cuenta en la actualidad frente al glioblastoma? ¿Qué tasas de supervivencia ofrecen

Cati Ana Rosselló. Desafortunadamente para los pacientes, prácticamente las mismas que hace 18 años: radioterapia y quimioterapia con Temozolomida. Ese es el tratamiento de referencia para pacientes de nuevo diagnóstico de glioblastoma.

A pesar de las pequeñas mejoras en radioterapia durante este tiempo, lamentablemente, la media de supervivencia sigue siendo de 14 meses tras el diagnóstico, poco más de un año. Además, la calidad de vida es baja debido a los numerosos y molestos efectos secundarios de la Temozolomida, que solo puede administrarse durante 6 meses debido precisamente a su toxicidad asociada.

En EE.UU. se ha aprobado algún otro compuesto para su uso en glioblastoma, como Avastin, pero desgraciadamente se ha observado que únicamente extendía el periodo hasta la progresión de la enfermedad sin mejorar la supervivencia de los pacientes. Actualmente en Europa se está empezando a usar Optune, un casco de parches que transmite unos campos eléctricos al cerebro y parece ofrecer de media 5 meses de supervivencia adicional, la contrapartida es que tiene que llevarse 18 horas al día, y aunque sea portable, no es ideal a nivel de calidad de vida.

AseBio. ¿Qué es LAM561? 

Cati Ana Rosselló. LAM561 es un derivado sintético del ácido oléico. Ese es el componente diferencial de nuestra compañía: utilizamos lípidos como fármacos y lípidos como dianas terapéuticas, algo poco común y que parece que puede ofrecer resultados interesantes.
LAM561 puede ingerirse por vía oral y podría llegar a las células del cerebro cruzando la barrera hematoencefálica. Este fármaco altera la composición de la membrana plasmática de las células cancerígenas, reduciendo la actividad de las proteínas de señalización asociadas a la membrana que se sabe impulsan el crecimiento del tumor (Ras, PI3K/AKT, DHFR...). La administración de LAM561 muestra resultados prometedores en el tratamiento de tumores cerebrales agresivos como los glioblastomas.

AseBio. ¿Cuáles son los resultados que estáis obteniendo?

Cati Ana Rosselló. Los resultados de los que podemos hablar son de los obtenidos en los dos ensayos clínicos que ya se han completado con éxito, la fase 1/2a y la 1b. De los resultados de la fase 3, a pesar de que esperamos que sean positivos, no podemos decir nada debido a que el estudio es doble-ciego y no se realizará el primer análisis comparativo entre placebo y LAM561 hasta principios de 2024.

A nivel de seguridad, LAM561 ha demostrado ser seguro hasta el momento y no provocar efectos secundarios graves a dosis tan altas como 12 gramos al día, que es la dosis que están tomando los pacientes en el estudio de fase 3 en pacientes de nuevo diagnóstico que estamos llevando a cabo. Podemos extraer directamente el resumen de resultados del artículo publicado recientemente en el British Journal of Cancer, aunque es importante destacar que ese ensayo clínico era de rescate, en pacientes con tumores ya progresando y una pobre situación clínica, por lo que esperamos que en pacientes de nuevo diagnóstico los resultados sean mejores. 

El tratamiento fue bien tolerado en general, con náuseas, vómitos y diarrea reversibles de grado 1-2 como los eventos adversos (AA) relacionados con el tratamiento más comunes. Cuatro pacientes tuvieron toxicidades gastrointestinales limitantes de la dosis (DLT) de náuseas, vómitos, diarrea (tres pacientes con 16g/día y un paciente con 12g/día), estableciendo una dosis máxima tolerada en 12g/día. Se observó actividad potencial en pacientes con gliomas de alto grado (HGG) recurrentes. De los 21 pacientes con HGG tratados, 8 (38,1%) tuvieron beneficio clínico ya sea respuesta parcial o enfermedad estable por criterios RANO, con beneficio clínico de una duración de al menos 6 meses en cinco pacientes, y un paciente mostró una respuesta excepcional que duró más de 2 años y medio.

AseBio. El objetivo marcado para el ensayo es alcanzar un total de 140 pacientes. ¿En qué punto os encontráis? 

Cati Ana Rosselló. Actualmente en el estudio llevamos reclutados 78 pacientes, más del 50%. Estamos muy contentos porque en los últimos meses se ha acelerado bastante el reclutamiento.

AseBio. ¿Tenéis previsto abrir el ensayo a otros hospitales de los países participantes para acelerar la participación de pacientes?

Cati Ana Rosselló. Pues en un plazo muy breve de tiempo se abrirá otro centro en Italia, y hace poco que abrimos dos más en Reino Unido. Hay que tener en mente que más centros abiertos implica mayores costes por eso es algo que siempre hay que estudiar en profundidad, pero creemos que la tasa de reclutamiento actual es muy positiva.

AseBio. LAM561 ya ha recibido la designación de medicamento huérfano para el tratamiento del glioma por parte de la EMA y la FDA, y la designación de “Fast-Track” por parte de la FDA en agosto de 2022 para el tratamiento del glioblastoma. ¿Qué implicaciones tiene?

Cati Ana Rosselló. Podemos comenzar con la designación que obtuvimos primero, la de fármaco huérfano. Esta designación se otorga a fármacos con potencial terapéutico y que están destinados a enfermedades que afectan a un porcentaje muy bajo de la población y que tienen enfermedades clínicas no cubiertas. Las implicaciones de esta designación se pueden reducir en: ahorro de costes y reducción de exigencias a nivel regulatorio y clínico y la posibilidad de exclusividad de mercado tras la aprobación durante 7-10 años independientemente de la vida útil de la patente.

En cuanto a la designación de Fast-Track, su aprobación consiste entrar a formar parte de un proceso diseñado para facilitar el desarrollo y acelerar la revisión de medicamentos que están destinados a tratar enfermedades muy graves y demostrar su potencial para hacer frente a las necesidades médicas no satisfechas de este tipo de enfermedades. Muy pocos fármacos obtienen esta designación por lo que es todo un orgullo para nosotros, lo más importante es lo que significa: la agencia reguladora americana FDA y Laminar trabajarán “codo con codo” para, en caso de mostrar resultados clínicos positivos, acelerar al máximo la llegada del producto a los pacientes. Es decir, reducir el tiempo de aprobación final del compuesto. 

Esta designación se obtiene por indicación, en nuestro caso glioblastoma (tumores cerebrales malignos). Para obtenerla tiene que haber indicios que muestren que el compuesto solicitante cumple las siguientes condiciones:

• Pueda ofrecer una terapia con beneficio clínico significativo en caso de no haber ninguna previamente
• Pueda mostrar un una eficacia superior y una toxicidad inferior a aquellas terapias ya disponibles para el tratamiento de la enfermedad.

Son dos designaciones que indican el potencial del compuesto, que solo podrá ser comprobado tras el análisis comparativo del estudio clínico de fase 3 que se llevará a cabo a inicios de 2024.

AseBio. LAM561 ha demostrado, en resultados preliminares, que puede tener potencial para expandir su utilización a otras indicaciones oncológicas. ¿Cuáles serían?

Cati Ana Rosselló. Pues de nuevo citando el recién publicado artículo que resume los resultados de nuestro estudio clínico de fase 1/2a, LAM561 ha demostrado potencial beneficio clínico en pacientes con tumores sólidos, concretamente: mesotelioma, metástasis pulmonar de un adenocarcinoma de células biliares, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma pulmonar metastásico y un adenocarcinoma colorrectal.

AseBio. ¿Qué espera Laminar Pharma de BIOSPAIN 2023?

Cati Ana Rosselló. Para las empresas biotecnológicas e innovadoras como Laminar es fundamental difundir su trabajo y contactar con otras empresas de las que puedan obtener o vender sus productos o servicios, o simplemente hacer sinergia con ellas. Por ello, BIOSPAIN es clave para el desarrollo de toda la industria y promueve el cambio necesario hacia un nuevo modelo de negocio: el aprovechamiento económico de toda la ciencia de alta calidad que se realiza en España.
Esperamos, únicamente, promover y formar parte de ese cambio necesario.