#VozBiotech | NLRP3: Desde la Curiosidad Científica hasta la Eficacia Terapéutica

Se ha dicho que NLRP3 es la “molécula de moda”. Es cierto que hemos avanzado significativamente en la comprensión del inflamasoma NLRP3 y su papel en numerosas enfermedades. La Dra. Rebecca C. Coll, la Dra. Kate Schroder y el Dr. Pablo Pelegrín realizaron una revisión exhaustiva sobre el uso de bloqueadores del inflamasoma NLRP3 y de la piroptosis para tratar enfermedades inflamatorias en Trends in Pharmacological Sciences. Las investigaciones del Dr. Pelegrín demuestran que el inflamasoma NLRP3 es crucial en la respuesta inflamatoria durante la sepsis, actuando como iniciador de la activación de la caspasa-1 y la producción de citocinas proinflamatorias. Su activación sirve como un marcador pronóstico para estratificar a los pacientes y procurar su tratamiento más adecuado tempranamente.

Avances Científicos

Entender el papel de la ruta canónica de activación de NLRP3 ha contribuido al desarrollo de nuevas terapias inflamasómicas e inmunológicas que, modulando P2X7 o inhibiendo NLRP3, reducen la mortalidad, mejoran la condición de los pacientes o consiguen estos objetivos sin comprometer el sistema inmunológico o con menores efectos adversos. Un caso notable ha sido el desarrollo del conocido inhibidor MCC950, que estableció definitivamente a NLRP3 como un objetivo terapéutico viable. Sin embargo, aún está pendiente aprovechar todas las potencialidades de la detección de la activación de NLRP3 u otro marcador estrechamente asociado como ASC-specks para el diagnóstico, pronóstico, estratificación terapéutica y monitorización.

Impacto Clínico

El hecho de que estemos ante marcadores intracelulares, que requieren una preparación de la muestra a analizar, ha sido un freno objetivo. Otro factor ha sido el vuelco de la inversión hacia algoritmos, fructífero y conveniente, pero que en algún caso ha desatendido la calidad de los datos (marcadores) utilizados de partida. O su insuficiencia: por ejemplo, aplicar algoritmos mejores a la detección de la infección originaria que produjo una sepsis no amplía los límites del diagnóstico, aunque mejore su resultado. Necesitamos atender también a los motivos que llevan a que ciertos pacientes, después de tratada la infección con eficacia, empeoren gravemente porque la sepsis conllevó una situación de inmunosupresión NLRP3, que no se ha tratado. Similarmente, en afecciones muy diferentes, desde las neuropatías hasta ciertas leucemias, la respuesta al tratamiento o la verosimilitud de un agravamiento del estado del paciente podrían estar relacionadas con sus niveles de activación de NLRP3, conforme a investigaciones en curso.

Colaboración y Transferencia Tecnológica

El Dr. Mihai Netea ha logrado desentrañar algunas de las complejas relaciones entre inmunidad innata y epigenética, así como el rol de NLRP3 en la inmunidad entrenada. Aplicando su extraordinaria capacidad de entender relaciones complejas en la biología del inflamasoma, el Dr. Netea también ha realizado una admirable labor dentro del ecosistema de innovación biomédica en colaboración con corporaciones y hospitales, facilitando la transferencia de estos conocimientos a un amplio uso clínico, esto es, a la industria. A pesar de la labor extraordinaria de pioneros como el Dr. Netea, de casos de éxito en un campo relativamente cercano como la onco-inmunología, con el desarrollo de inhibidores de puntos de control inmunitario o checkpoint inhibitors, como Keytruda y otros, y de iniciativas interesantes como la acción COST Prestocomm sobre traslación de resultados en P2X o la anterior iniciativa EUCOR sobre NLRP3, aún queda mucho por hacer en cuanto a la transferencia y colaboración dentro de ese triángulo compuesto por (i) hospitales y compañías de servicios médicos, (ii) biotecnológicas emergentes y fondos de capital riesgo, y (iii) corporaciones de diagnóstico y farmacéuticas. El envejecimiento de la población y otros vectores, como la imperativa necesidad de controlar el gasto sanitario, hacen más necesario y, posiblemente, más rentable social y financieramente que nunca la traslación de la inflamasómica al diagnóstico.

Conclusión

Es por ello que las percepciones de los distintos actores sobre este potencial deben ser actualizadas con el conocimiento que describíamos al inicio. Hay talento en los tres vértices de ese triángulo para superar los obstáculos que todos los directivos conocemos, desarrollando casos de uso y de negocio como se hizo con las terapias celulares y genéticas, que enfrentaban obstáculos más complejos, o como se está haciendo con el avance de la IA en diagnóstico, desarrollo de terapias e incluso en planificación quirúrgica. El cambio de paradigma debe llegar a la inflamasómica en diagnóstico, porque será muy difícil avanzar en terapias personalizadas si no avanzamos antes en la estratificación de los pacientes.

Joaquín Gómez Moya, presidente ejecutivo de Viva in Vitro